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faible dose et topiques tamoxifène par voie orale pour la prévention du cancer du sein: approches modernes pour un ancien médicament Publié le 29 Octobre 2012 Résumé Le tamoxifène est un médicament qui a été utilisé dans le monde entier pour le traitement du récepteur des oestrogènes (ER) du cancer - positifs du sein plus de 30 ans il a été utilisé dans les deux métastatique et adjuvante. Tamoxifens approbation pour la réduction du risque de cancer du sein remonte à 1998, après les résultats du sein Cancer Prevention Trial, co-parrainée par le National Cancer Institute et le National Breast Surgical Adjuvant et Bowel Project, a montré une réduction de 49 l'incidence de invasive, ER le cancer du sein chez les femmes - positif à haut risque. En dépit de ces résultats positifs, cependant, l'attitude de publics vers la chimioprévention du cancer du sein reste ambivalente, et les toxicités associées au tamoxifène, en particulier le cancer de l'endomètre et des événements thromboemboliques, ont entravé les médicaments absorption par les femmes à haut risque qui doivent bénéficier de ses effets préventifs. Parmi les stratégies visant à surmonter ces obstacles au tamoxifène préventives, deux modes nouveaux et potentiellement plus sûrs de la livraison de cet agent sont discutés dans le présent document. tamoxifène à faible dose, qui devrait conférer moins d'effets indésirables, est à l'étude dans les deux essais à base de biomarqueurs cliniques et études observationnelles. Une série de marqueurs biologiques systémiques (y compris les niveaux de facteur de croissance ressemblant à l'insuline des lipides et) et des biomarqueurs de tissus (y compris Ki-67) sont connus pour être favorablement influencé par le dosage tamoxifène classique et se sont révélés être modulée dans une direction cohérente avec une contre putatif effet - cancer. Ces résultats suggèrent possibles effets préventifs cliniques bénéfiques par de faibles doses de traitements tamoxifène et ils sont pris en charge par des études d'observation. Une autre approche est l'administration topique des métabolites actifs tamoxifène directement sur le sein, le site où le cancer est à éviter. Prévention de l'administration systémique devrait permettre de réduire la distribution des médicaments dans les tissus sensibles à la toxicité induite par le tamoxifène. Les essais cliniques de tamoxifène topiques avec paramètres biologiques sont toujours en cours alors que les études pharmacocinétiques ont déjà montré que les formulations appropriées de médicaments pénètrent avec succès la peau pour atteindre le tissu mammaire, où un effet préventif est demandée. Présentation À l'heure actuelle, le tamoxifène est le seul agent oral éprouvée pour le traitement hormonal adjuvant du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes préménopausées 1, et il peut être utilisé chez les femmes pré - et post-ménopausées qui sont à risque accru de cancer du sein 2. Cependant, les toxicités du tamoxifène, tels que des événements thromboemboliques et cancer de l'endomètre, posent toujours un problème cliniquement significatif dans l'ensemble, en particulier dans le cadre de la prévention. Nouvelles stratégies pour réduire les effets secondaires indésirables du tamoxifène, tout en conservant ses propriétés anticancéreuses bénéfiques, sont actuellement à l'étude. Une telle stratégie pour améliorer le profil bénéfice / risque de cet agent a été d'examiner l'efficacité de doses plus faibles, qui sont prévisibles d'être associés à une toxicité plus faible. Une autre stratégie préventive roman qui est actuellement à l'étude est l'application topique de tamoxifène ou de ses métabolites actifs. Ces deux alternatives prometteuses, à faible dose par voie orale et l'administration topique du tamoxifène ou de ses métabolites actifs, sont discutés dans la présente étude (Figure 1). Nous présentons ici les résultats de plusieurs essais de phase II (énumérés dans le tableau 1), une description des essais de phase III en cours, et les perspectives d'avenir en utilisant cette approche. Les effets du tamoxifène sur les tissus humains. (A, b) L'administration systémique de faible tamoxifène (a) et l'administration topique des métabolites tamoxifène (b). tamoxifène topique évite une forte exposition systémique à 4-hydroxytamoxifène par rapport au tamoxifène oral standard, un 16- à 18 fois la différence, ce qui réduit le risque d'effets secondaires systémiques. Les concentrations de tissu mammaire semblent être suffisante pour obtenir une inhibition de la prolifération des cellules tumorales au même degré que celui observé avec la dose standard de tamoxifène par voie orale (20 mg / jour), mais avec des taux plasmatiques beaucoup plus faibles. Tamoxifen a des effets bons et mauvais sur les tissus humains spécifiques. Le développement de nouvelles approches devrait maximiser les effets positifs et de minimiser les effets négatifs. Résumé des principaux essais publiés sur une faible dose de tamoxifène ANA, anastrozole BC, DIN du cancer du sein, canalaire néoplasie intraépithéliale ER, œstrogène récepteur ER, des récepteurs d'œstrogènes FEN positif, fenretinide HRT, hormonothérapie substitutive IGF, insulin-like croître facteur PgR, la progestérone récepteurs TAM, le tamoxifène. à faible dose par voie orale de tamoxifène pour la prévention du cancer du sein Une vue d'ensemble des essais cliniques tamoxifène adjuvant a révélé que l'efficacité de 20 mg / jour de tamoxifène était équivalente à celle de doses plus élevées du médicament (à savoir, 30 à 40 mg / jour) 3 . Des études cliniques portant sur la dose active minimale du tamoxifène n'a été menée jusqu'à présent. D'autre part, les données provenant d'études animales montrent que la réduction de la dose de tamoxifène à la dose humaine équivalente de 1 mg / jour ne diminue pas les médicaments activité inhibitrice sur la formation de tumeur mammaire 4. preuves précliniques supplémentaires ont montré que l'effet antitumoral du médicament atteint un plateau au-dessus de la concentration qui sature les récepteurs des œstrogènes 5. 6. Compte tenu des données cohérentes provenant d'essais de thérapie adjuvante d'une dose et le risque de cancer de l'endomètre durée dépendante pendant le traitement au tamoxifène 7 9 et compte tenu de la longue demi-vie plasmatique (4 à 11 jours après l'état d'équilibre est atteint 10), la réduction de la dose et offre de l'administration intermittente des moyens plausibles pour améliorer le profil de tamoxifène de sécurité. Ensemble, toutes ces observations suggèrent que l'utilisation de doses plus faibles du médicament offre une approche raisonnable pour minimiser la toxicité tout en conservant l'activité. Les essais cliniques du tamoxifène à faible dose Pour vérifier si une réduction de la dose conventionnelle de 20 mg / jour est associée à une activité biologique réduite, Decensi et ses collègues 11 ont évalué les effets de différentes doses de tamoxifène sur une variété de biomarqueurs connus pour refléter la pharmacodynamique activité du tamoxifène sur les différents tissus cibles. Ces biomarqueurs comprennent le profil lipidique sanguin 12, du nombre de globules 13. 14, ostéocalcine 15, le fibrinogène et l'antithrombine III 13. 14, et le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF) - I 16. 17 circulant. Fait important, certains de ces marqueurs biologiques ont été impliqués en tant que biomarqueurs de substitution putatifs du risque de cancer du sein. Par exemple, les données expérimentales indiquent que, lorsqu'il est activé, l'hormone de croissance / IGF-I axe favorise non seulement la prolifération des cellules du cancer du sein 17. 18, mais stimule également la prolifération de cellules mammaires normales de l'épithélium 19. En outre, une association positive entre circulation concentration et le risque de cancer du sein IGF-I a été trouvée dans une étude cas-témoins nichée au sein des infirmières et infirmiers potentiels cohorte Étude sur la santé 20, qui a été récemment confirmé par une analyse des données individuelles groupées de 17 études prospectives 21 . Decensi et ses collègues ont effectué deux expériences pour évaluer l'effet d'une faible dose de tamoxifène chez 127 femmes hystérectomisées en bonne santé âgés de 35 à 70 ans, au hasard assignés au placebo (n 31) ou le tamoxifène 20 mg / jour (n 30) (première expérience), et tamoxifène 10 mg / jour (n 34) ou le tamoxifène 10 mg tous les deux jours (n 32) (deuxième expérience) 11. Référence et deux mois mesures ont été comparées pour le cholestérol total (critère principal) et d'autres marqueurs de la maladie cardio-vasculaire et, dans un sous-groupe de 103 femmes, l'IGF-I. Réduction de la dose classique de tamoxifène (20 mg / jour) jusqu'à 75 n'a pas affecté l'activité du médicament sur un grand nombre de biomarqueurs, dont la plupart sont des marqueurs de la maladie cardio-vasculaire. En particulier, après ajustement pour tenir compte des valeurs de référence, il y avait une réduction des taux circulants de cholestérol total et de l'IGF-I du même ordre de grandeur dans les trois groupes de traitement au tamoxifène. Une analyse plus approfondie a porté sur l'effet d'une faible dose de tamoxifène sur le système IGF 22. Aucune relation significative concentration-réponse a été observée entre le sérum de tamoxifène concentration et les modifications des marqueurs biologiques, sauf pour le rapport de la protéine de liaison à l'IGF-I / IGF (IGFBP) -3, qui a diminué de 1,53 (0,68 P 0,02) pour chaque augmentation de 10 ng / ml dans le sérum de tamoxifène 22 concentration. Une enquête plus approfondie sur les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène à des doses plus faibles dans un cadre de prévention implique une étude de l'effet sur les niveaux de ultrasensible protéine C-réactive (CRP), un indice de l'inflammation vasculaire de bas grade et un marqueur de risque important pour les maladies cardiovasculaires 23. Tamoxifen à faibles doses est en mesure de réduire la CRP ultrasensible, ce qui pourrait être associé à un effet bénéfique sur les maladies cardiovasculaires 24. Dans une étude de 2003, de Lima et ses collègues 25 ont comparé les effets de doses tamoxifène bas pour 50 jours sur les biomarqueurs du sein mesurés dans le tissu mammaire normal de 56 femmes préménopausées avec les diagnostics de fibroadénome du sein. biopsie chirurgicale a été réalisée sur le 50 ème jour de traitement, et des échantillons de tissus mammaires normaux ont été recueillis au cours de l'intervention chirurgicale. Les patients ont été randomisés en double aveugle aux groupes suivants: le groupe A, le placebo (n 11) du groupe B, le tamoxifène 5 mg (n 16) du groupe C, le tamoxifène 10 mg (n 14) et le groupe D, tamoxifène 20 mg ( n 15). Dans cette étude, les différences dans les changements observés dans l'expression du récepteur des oestrogènes (ER) alpha, récepteur de la progestérone (PgR), Ki-67 l'indice de marquage (LI), les corps apoptotiques et indices mitotiques parmi les quatre groupes différents après le traitement ont été observés dans la le tissu mammaire normal. Aucune différence n'a été notée entre les groupes B, C et D dans les valeurs post-traitement pour Ki-67 LI. Ces observations ont conduit les auteurs à conclure qu'une dose plus faible du tamoxifène, qui devrait être associé à moins d'effets secondaires, ne serait pas avoir un impact négatif sur les médicaments d'activité chimioprévention dans le sein 25. Dans la même année, Decensi et ses collègues 26 ont analysé les effets du tamoxifène à 1 mg / jour et 5 mg / jour par rapport à ceux de la dose standard de 20 mg / jour Ki-67 LI dans les échantillons de tumeur du sein en utilisant un modèle préopératoire. Le terme préopératoire est utilisé pour décrire un traitement préopératoire de courte durée (généralement 2 à 4 semaines) avant la chirurgie, autrement appelé comme une fenêtre d'étude d'opportunité. Cette approche peut être utilisée pour toute taille d'un cancer à condition qu'il puisse être au cœur biopsiées, et les points d'extrémité sont des marqueurs moléculaires. Les objectifs de l'essai d'un agent de prévention en utilisant le modèle préopératoire comprennent: l'évaluation de la cible de modulation après l'exposition au médicament à courte durée (2 à 4 semaines) l'évaluation de la pharmacocinétique d'un agent anticancéreux potentiel et l'évaluation des marqueurs qui identifient des sous-ensembles de patients qui sont susceptibles de bénéficier de la intervention, jetant ainsi les bases pour le ciblage ultérieur des patients appropriés dans les essais cliniques qui sont alimentés pour détecter les changements dans les résultats cliniques. Le terme néoadjuvante est utilisé pour décrire le traitement préopératoire pendant au moins 2 mois ou plus pour les grands cancers (typiquement 3 cm). La réponse clinique et la réponse pathologique complète sont les principaux critères d'évaluation. objectifs traditionnels de traitement néoadjuvant comprennent downstaging pour permettre une chirurgie conservatrice, l'identification de biomarqueurs de réponse, et, finalement, avantage de survie. A la différence, la fenêtre préopératoire des études d'opportunité ne conduira pas à downstaging et les taux de réponse cliniques et pathologiques sont des objectifs irréalistes. Cent vingt femmes atteintes du cancer du sein ER-positif ont été assignés au hasard à tamoxifène à 1, 5 ou 20 mg / jour pendant 4 semaines avant l'intervention chirurgicale. En outre, Ki-67 a été évalué dans deux groupes témoins non randomisées qui ne reçoivent pas le tamoxifène (34 femmes atteintes d'un cancer du sein ER-négatif et 29 femmes supplémentaires avec le cancer du sein ER-positif). L'expression de Ki-67 a diminué dans les trois groupes au niveau de dose de tamoxifène, sans aucune différence dans l'ampleur de la réduction entre les groupes (P 0,81). Une relation dose-concentration a été observée pour les niveaux de tamoxifène et de ses métabolites dans le sérum et le tissu cancéreux. l'accumulation préférentielle de tamoxifène dans le sein a été suggérée par l'observation selon laquelle les concentrations dans ces tissus étaient 2 à 15 fois les niveaux de médicaments et de métabolites observés dans les échantillons de sérum correspondants. Il faut noter que la dose de tamoxifène de 1 mg / jour a abouti à des niveaux de 4-hydroxytamoxifène (4-OHT) dans les tissus qui étaient environ 10 à 20 fois supérieure à la plage de concentration inhibitrice 50 observée dans un certain nombre de cellules MCF-7 du cancer du sein Les clones après 48 à 72 heures, à savoir, de 0,5 à 5 nm, ou de 0,2 à 2 ng / ml 27. Récemment, intervention à court terme avec le tamoxifène avant la chirurgie a montré que, suite à un traitement médicamenteux, les niveaux Ki67 ont une signification pronostique pour la survie sans progression à la dose standard, ainsi que des doses plus faibles 28 30. Cette faible dose allant étude, après 7,2 ans de suivi 30, a montré que les femmes dont le post-traitement Ki-67 LIs étaient dans la seconde (14 à 19), troisième (20 à 29) et supérieur (30) quartiles eu un hazard ratio (HR) pour la récurrence de 2,92 (95 intervalle de confiance (IC), 0,95 à 8,96), 4,37 (95 CI 1,56 à 12,25) et 6,05 (95 CI 2,07 à 17,65), respectivement, en comparaison avec ceux qui dans le fond quartile (Ki-67 LI 14) (p tendance 0,001). Ki-67 réponse après le tamoxifène préchirurgicaux à court terme était un bon prédicteur de la survie sans récidive et la survie globale, soutenir davantage son utilisation comme critère biomarqueur de substitution pour adapter le traitement adjuvant du patient et de dépister de nouveaux médicaments d'une manière rentable. Les essais cliniques de faible dose du tamoxifène en association avec d'autres agents Tamoxifen et Fenrétinide L'hypothèse que le tamoxifène et fenretinide offrent une combinaison potentiellement bénéfique provenant d'études animales montrant un effet synergique des deux agents sur l'inhibition de la carcinogenèse mammaire 31. 32. Un essai clinique de phase III a montré que l'efficacité préventive potentielle de fenretinide était évident que chez les femmes préménopausées 33. Sur la base de ces résultats, un double-blind 2 procès design 2 factoriel randomisé a été mis en œuvre 34. 35. Un total de 235 femmes préménopausées atteintes d'un cancer pT1mic / de pT1a du sein ou de la néoplasie intraépithéliale, ou 5 ans Gail risque 1.3 ont été affectés au hasard au tamoxifène 5 mg / jour, fenretinide 200 mg / jour, de leur combinaison, ou un placebo. Lors de l'intervention de 2 ans, le tamoxifène réduit significativement IGIF et la densité mammographique par 12 et 20, respectivement, fenrétinide les abaissée par 4 et 10 (non significative), et leur combinaison fait en 20 et 22, sans mise en évidence d'une interaction synergique . La combinaison du tamoxifène à faible dose, plus fenretinide n'a pas réduit les événements néoplasiques du sein par rapport au placebo, alors que les deux agents uniques, en particulier fenretinide, a montré une réduction numérique des tumeurs du sein 34. 35. inhibiteurs tamoxifène et les inhibiteurs de l'aromatase aromatase sont devenus le traitement standard pour le cancer du sein ER-positif chez les femmes ménopausées 36. 37. Deux des trois inhibiteurs de l'aromatase de troisième génération (anastrozole et exémestane) sont testés - et un (exémestane) a été récemment montré que pour être efficace - comme agents de chimioprévention chez les femmes à haut risque 38. Malgré leur promesse de réduction des risques, ces agents sont associés à une augmentation du taux de fracture des os, des troubles articulaires et tendineuses, et peut-être un risque cardiovasculaire accru en raison de leur effet de l'oestrogène-suppressive profonde. Par ailleurs, prolongé le traitement de l'inhibiteur de l'aromatase peut conduire à l'apparition de la résistance du système endocrinien avec l'émergence de clones œstrogène cellulaires hypersensible 39. Une approche possible pour contrecarrer ces effets secondaires indésirables, la supplémentation de l'inhibiteur de l'aromatase avec le tamoxifène à la dose standard, a été abordée dans l'ATAC (Arimidex, Tamoxifen seul et en combinaison) procès 37. 40. Dans cet essai, l'anastrozole inhibiteur de l'aromatase a été comparé avec le tamoxifène pendant 5 ans en 9366 les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localisé. Le bras de combinaison, anastrozole 1 mg / jour plus tamoxifène 20 mg / jour, a été fermé prématurément en raison d'un manque d'efficacité accrue par rapport au tamoxifène seul. Une explication possible de cet effet est que l'interférence pharmacocinétique se produit entre les deux médicaments. les résultats intrigants ont été obtenus par Bonanni et ses collègues 41 dans leur évaluation de savoir si l'addition d'une faible dose de tamoxifène influencé anastrozole biodisponibilité. Soixante-quinze femmes post-ménopausées avec néoplasie intraépithéliale sein ont été répartis de façon aléatoire à l'anastrozole 1 mg / jour, tamoxifène 10 mg / semaine ou une combinaison des deux pendant 12 mois. concentrations Anastrozole ne sont pas affectées par la combinaison avec le tamoxifène à faible dose. niveaux C-télopeptide, un biomarqueur de renouvellement osseux, ont augmenté de 20 avec l'anastrozole et a diminué de 16 avec le tamoxifène et par 7 avec la combinaison (PP 0,004), ainsi que le rapport de l'estradiol / sexe globuline liant les hormones (SHBG) les niveaux et les niveaux de sulfate d'estrone par rapport à (-15 -29 -38 et -30 par rapport, respectivement). l'épaisseur de l'endomètre était pas plus grande dans la combinaison que dans le bras anastrozole. En conclusion, l'addition d'une faible dose hebdomadaire de tamoxifène n'a pas altéré la biodisponibilité anastrozole et favorablement modulé son profil de sécurité, en fournissant la justification pour les grandes études de ce traitement combiné. Tamoxifène et le traitement hormonal substitutif Dans l'Etude de Prévention Tamoxifen italienne, 5408 femmes hystérectomisées en bonne santé âgés de 35 à 70 ans ont été randomisés au tamoxifène 20 mg / jour ou un placebo pendant 5 ans et un traitement hormonal substitutif (THS) a été autorisé 42. Après 81,2 mois suivi médian, 79 cancers du sein se sont produits (34 sur le tamoxifène contre 45 sous placebo, P 0,215) 43. Dans le sous-groupe de 1.580 femmes qui ont utilisé la thérapie de remplacement d'oestrogène à un certain moment au cours de l'étude, 23 cancers du sein ont été observés: 17 dans le groupe placebo et 6 sur le tamoxifène (HR 0,35, 95 CI de 0,14 à 0,89). Bien que cette analyse avait une faible puissance, cette cohorte de femmes utilisant un THS semblait bénéficier de tamoxifène. La sécurité et l'activité de la combinaison d'une faible dose de tamoxifène avec HRT ont été étudiés dans une dose allant essai 44. L'étude a inclus 210 actuel ou de novo utilisatrices de THS qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre bras suivants: tamoxifène 1 mg / jour, le tamoxifène 10 mg / semaine, tamoxifène 5 mg / jour, ou un placebo pendant 12 mois. Le critère principal était le changement des taux plasmatiques d'IGF-I à 12 mois, et les critères secondaires étaient l'IGF-I / IGFBP-3 rapport, le fibrinogène, l'antithrombine III, CRP, C-télopeptide, densité pour cent mammographique, et l'épaisseur de l'endomètre. prolifération endométriale a été évaluée par Pipelle biopsie dans des compartiments superficiels, profonds glandulaires et stromales après 12 mois. Comparativement au placebo, l'IGF-I (critère principal) a diminué dans tous les bras tamoxifène (P 0,005), avec un plus grand changement sur 5 mg / jour, comparativement à 10 mg / semaine ou 1 mg / jour (P 0,019). Parmi les biomarqueurs cardiovasculaires, le tamoxifène favorablement modulé CRP à haute sensibilité et de l'antithrombine III, mais pas les lipides et le fibrinogène, et 5 mg / jour était supérieure aux doses plus faibles dans la modulation des deux biomarqueurs. Fait important, aucun effet du tamoxifène à faibles doses a été trouvé sur les biomarqueurs du tissu endométrial. Alors que l'épaisseur de l'endomètre était significativement augmentée (stromale hypertrophie), cela n'a pas été associée à des altérations histologiques, il n'y avait une augmentation de la prolifération cellulaire mesurée par Ki-67. Symptômes de la ménopause ne sont pas significativement aggravés par le tamoxifène. En conclusion, des doses de tamoxifène 5 mg / jour, avantageusement de moduler les biomarqueurs de la carcinogenèse mammaire et le risque cardiovasculaire chez les utilisateurs de THS sans provoquer des augmentations dans un biomarqueur des symptômes de la prolifération et de l'endomètre de la ménopause. Une dose de 5 mg / jour était le plus efficace. Le traitement hormonal substitutif Combattu par faible dose de tamoxifène (HOT) étude est un essai de phase III multicentrique chez les femmes en bonne santé après la ménopause, en cours ou de novo utilisatrices de THS, randomisée soit tamoxifène 5 mg / jour ou un placebo pendant 5 ans, avec 5 ans de suivi - up. Le procès est conçu pour évaluer si la combinaison de HRT et le tamoxifène à faible dose conserve les avantages tout en réduisant les risques de chaque agent. Le procès HOT a terminé son exercice en 2007, avec 1,884 sujets inscrits 45. A 7,7 ans moyenne de suivi, 43 cancers du sein ont été diagnostiqués. Une tendance à un effet bénéfique d'une faible dose de tamoxifène dans la réduction des événements du cancer du sein a été observé, avec une plus grande efficacité étant vu dans l'ER, PgR, Ki-67 95 CI 0,12 à 0,86) 46. tamoxifène à faible dose et néoplasie intraépithéliale Les résultats des études décrites ci-dessus ont conduit à l'introduction en 2004 d'une faible dose de tamoxifène sous différentes formes, 5 mg / jour ou 10 mg tous les deux jours ou 20 mg par semaine, à l'Institut européen d'oncologie néoplasie (EIO) lignes directrices cliniques pour la gestion de l'hormone sensible carcinome canalaire in situ du sein, récemment rebaptisé canalaires intraépithéliales (DIN) au EIO 47 en 2004. le groupe de prévention du cancer a enquêté sur les résultats du traitement postopératoires des femmes subissant une chirurgie mammaire conservatrice ( n 974) ou une mastectomie (n 293) au EIO entre 1996 et 2005, avec un suivi jusqu'en Décembre 2006 48. Une analyse ultérieure a évalué spécifiquement l'effet d'une faible dose de tamoxifène sur l'incidence des cas de cancer du sein en fonction des niveaux de ER et PgR 49 expression. Un total de 309 patients ayant reçu du tamoxifène DIN à faible dose et ont été comparés à 371 patients avec DIN qui ont reçu aucun traitement systémique après la chirurgie. Les femmes avec DIN dans lequel les deux ER et PgR étaient tamoxifène conféré aucun avantage à ce faible sous-groupe PgR. Aucune différence dans l'incidence du cancer de l'endomètre a été noté. En conclusion, haute ER et d'expression particulièrement élevé PgR était un indicateur de pronostic défavorable significatif de récidive, et le tamoxifène à faible dose semblent être un traitement efficace. Les femmes avec ER faible expression ou PgR DIN ne semblent pas bénéficier de tamoxifène. Essais en cours de faible dose tamoxifène L'utilité de la prévention du tamoxifène à faible dose est actuellement en cours d'évaluation dans une cohorte tout à fait différente des femmes à haut risque: les femmes survivantes du lymphome hodgkinien qui ont déjà été traités avec 15 Gy d'irradiation du manteau à la poitrine avant l'âge 30 (NCT01196936) 50. Dans cette phase IIb randomisée, en double aveugle, essai, 300 femmes admissibles contrôlées versus placebo sont randomisés étant au tamoxifène 5 mg / jour ou un placebo pendant 2 ans. Le tissu mammaire est échantillonné à l'aide aléatoire péri-aréolaire cytoponction avant et à la fin de la période de traitement de 2 ans. Le critère d'évaluation principal de l'essai est le changement de la densité mammographique. Une étude multicentrique italienne de phase III est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du tamoxifène 5 mg / jour pour réduire l'incidence du cancer du sein chez 1400 femmes opérés pour néoplasie intraépithéliale lobulaire (LIN 2, 3) ou ER-positif DIN (DIN 1 à 3 1a est exclue) (NCT01357772) 51. En plus du critère d'évaluation principal de l'incidence du cancer du sein invasif et le carcinome canalaire in situ (DIN 1c, 2, 3) de la poitrine, l'étude examine également le cancer de l'endomètre, les fractures osseuses cliniques, les événements cardio-vasculaires, des événements thrombo-emboliques veineux, et cliniquement cataractes manifestes et la mortalité globale. thérapie Localisée: tamoxifène topiques et intracanalaires pour la prévention du cancer du sein préoccupations cliniques au sujet de tamoxifène par voie orale pour la prévention du cancer du sein Le tamoxifène est un pro-médicament, ce qui nécessite la conversion par la phase I enzymes métabolisant les médicaments du cytochrome P450, principalement CYP2D6 mais aussi CYP3A4 / 5 entre autres, ses principaux métabolites anti-oestrogéniques 52. La toxicité peut résulter d'une administration systémique, en raison de l'activité du tamoxifène dans les tissus non mammaires. Cette action hors cible, souvent vu avec une exposition systémique à long terme au tamoxifène, est associée à des bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, et des irrégularités menstruelles, ainsi que les risques les plus graves de la maladie thromboembolique et cancer de l'endomètre 53. Chez les femmes avec DIN et les personnes à risque élevé de cancer du sein, des concentrations efficaces sont nécessaires que dans l'exposition systémique du tissu mammaire est redondant, et la minimisation des effets secondaires est essentiel, puisque les agents offerts aux femmes à haut risque en bonne santé doivent être à la fois sûr et bien tolérée. administration percutanée locale de médicaments à la poitrine: la mise en scène pour le tamoxifène topique pour la prévention du cancer du sein Expérience avec des médicaments topiques livraison transdermiques a longtemps été reconnu comme une alternative efficace à la thérapie systémique conventionnelle, y compris l'administration par voie orale. Lorsque administré par voie transdermique, un médicament est caractérisée par la pharmacocinétique distinctes, avec une rétention plus longue dans le tissu local. Toutefois, en raison de l'efficacité de la fonction barrière de la couche cornée, seul un nombre relativement faible de médicaments lipophiles ayant un poids moléculaire faible (500 Da) ont été formulés avec succès à ces fins. Parmi les médicaments délivrés avec succès par voie percutanée, les hormones de la reproduction, y compris HRT et patchs contraceptifs, sont en cours d'utilisation clinique standard. La progestérone a été la première hormone testé pour le traitement local des maladies bénignes du sein 54. 55. application quotidienne topique de progestérone, 50 mg de gel hydroalcoolique pendant 3 mois, a été efficace dans le traitement des maladies bénignes du sein (mastodynie, fibroadnomas, etc.) 56. 57. Cet avantage résulte de l'activité anti-oestrogénique locale de la progestérone dans le sein 54. 55. Depuis le tamoxifène est un pro-médicament nécessitant une activation hépatique, l'approche transdermique peut ne pas convenir en soi. Une approche plus raisonnable est d'utiliser ses métabolites plus actifs. Mauvais-Jarvis et ses collaborateurs ont déterminé que le 58 metabolite du tamoxifène 4-OHT, comme la progestérone, peut être concentré directement dans le tissu mammaire. Une étude pré-chirurgicale de 12 femmes atteintes d'un cancer du sein ER-positif a été entreprise afin de comparer la concentration et le métabolisme de 3 H marqué trans -4-OHT avec celle du tamoxifène après l'administration topique sur la poitrine affectée jusqu'à 7 jours 58. Réséqué chirurgicalement le tissu mammaire obtenu 12 à 24 heures après une dose topique (80 Ci dans 60 une solution alcoolique pour chaque médicament) ont présenté des niveaux détectables de l'autre 4-OHT et le tamoxifène dans le tissu tumoral du sein, ainsi que le tissu mammaire normal environnant. Bien que la concentration maximale de tous les deux 4-OHT et le tamoxifène dans le tissu du sein a été atteint 24 heures après une application topique, 4-OHT a été maintenu pendant une période beaucoup plus longue que dans le sein est le tamoxifène. la cinétique plasmatique de 4-OHT et le tamoxifène ont montré que le tamoxifène est apparu dans le plasma ont diminué plus rapidement et plus rapidement que 4-OHT, peut-être liée à l'affinité inférieure du tamoxifène pour le RE présent dans les tumeurs du sein et de l'épithélium mammaire. En outre, 4-OHT présentait la rétention du site dépendant, montrant la rétention plus élevée dans le tissu mammaire par rapport à l'abdomen, le bras ou l'épaule 59. Les chercheurs ont attribué cette accumulation différentielle pour la liaison de 4-OHT à RÉ présents dans les tumeurs du sein et de l'épithélium mammaire. Cependant, la liaison seul récepteur est insuffisant pour expliquer la rétention 4-OHT dans le sein 60. Une explication plus plausible concerne l'origine embryologique du sein comme un appendice de la peau (qui est, une sueur modifiée ou glandes apocrines). La glande mammaire (parenchyme) et son enveloppe de la peau se développent embryologiquement comme une seule unité avec un lymphatique interne bien développé (et veineux) circulation 61. Ces observations embryologiques sont pris en charge par les modèles de drainage communs de la peau et du parenchyme du sein à la fois la fuite dans le même lymphatique sentinelle nœuds 62. Ce drainage mutuel de la peau et parenchymes prévoit que d'autres médicaments appliqués sur la peau de la poitrine devraient également se concentrer dans le parenchyme à un degré plus élevé que ce qui serait attendu sur la base de l'absorption systémique et la livraison par la circulation. Les études précliniques ont comparé 4-OHT avec endoxifen, qui devrait avoir un effet anti-oestrogénique plus fort 63. Cependant, la perméabilité de la peau humaine dans endoxifen n'a pas été aussi efficace que celle de 4-OHT dans un véhicule de 60 (v / v) d'éthanol tampon phosphate. L'addition de 1 (v / v) d'acide oléique grandement améliorée perméation de endoxifen sur une période de 24 heures 64. Preuve de principe des études ouvrant la voie à des enquêtes tamoxifène topiques qui jettent les bases de l'utilisation du tamoxifène comprennent localement des études sur la mastalgie et un préopératoire (window-of-occasion) procès. Dans le cadre de la mastalgie, plusieurs études européennes ont examiné le soulagement de la douleur ou sensibilité mammaire après application topique d'un gel hydro-alcoolique de 4-OHT (Besins, France). Plus récemment, un essai de phase II randomisé a comparé un groupe de contrôle placebo à deux groupes traités (4 mg / jour et 2 mg / jour) pendant 4 mois par rapport à un critère principal d'efficacité de la variation de l'intensité moyenne de la douleur mesurée par l'visuelle analogique Echelle 65. Les résultats de l'échelle visuelle analogue a montré une amélioration statistiquement significative avec le gel de 4-OHT à 4 mg / concentration jour pendant quatre cycles menstruels, en dépit du fait que les concentrations plasmatiques moyennes résultantes de 4-OHT, 50 64 pg / ml (moyenne écart type), étaient beaucoup plus bas que les niveaux observés avec le tamoxifène par voie orale. effets secondaires systémiques, tels que les bouffées de chaleur et des maux de tête, étaient rares. Ainsi, 4-OHT gel livré puissant et durable des effets anti-oestrogéniques pour cibler les tissus tout en évitant les effets secondaires associés au métabolisme de premier passage du tamoxifène. L'effet de chimioprévention potentiel d'application topique de 4-OHT a été testé par Rouanet et ses collègues 66 dans un essai préopératoire de 55 femmes ménopausées avec T1 ou T2 cancer du sein invasif ER-positif. Après randomisation en cinq groupes, les patients ont été traités pendant 2 à 3 semaines trois groupes ont reçu topiques gels 4-OHT (0,5, 1 ou 2 mg / sein / jour), un groupe a reçu du tamoxifène par voie orale (20 mg / jour), et le cinquième groupe n'a reçu aucun traitement. Les principaux critères d'évaluation étaient des réductions de l'indice de prolifération de tissu tumoral, Ki-67 et PCNA (antigène nucléaire de prolifération cellulaire). Parmi les 45 patients évaluables pour l'efficacité, les groupes de traitement ont été comparés par rapport aux différences dans les tissus tumoraux Ki-67 niveaux entre la ligne de base et après 2 à 3 semaines de traitement 66. les groupes traités par le médicament (topiques gels 4-OHT et le tamoxifène par voie orale) ont montré une diminution significative de la médiane Ki-67 niveaux par rapport au groupe sans traitement (P 0,0055). Aucune différence dose-dépendante significative de la réduction de Ki-67 niveaux a été observée chez les trois topiques groupes 4-OHT (P 0.07 valeurs médianes de la réduction du Ki-67 niveaux étaient -3,8 pour le tamoxifène par voie orale (20 mg / jour, n 10) et -0,8, -4,5, -3,9 pour 4-OHT gels 0,5 mg / jour (n 8), 1 mg / jour (n 9), et 2 mg / jour (n 8), respectivement. Lorsqu'il est appliqué sur la peau du sein quotidien Abréviations