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Dapoxetine: une nouvelle option dans la prise en charge médicale de l'éjaculation précoce Résumé L'éjaculation prématurée (PE) est un trouble sexuel masculin commun qui est associée à des conséquences psychologiques négatives personnelles et interpersonnelles importantes. Pharmacothérapie de PE avec des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine off-label antidépresseurs (ISRS) est commun, efficace et sûr. Élaboration et approbation réglementaire des médicaments spécifiquement pour le traitement du PE permettra de réduire le recours à des traitements hors AMM et servir à combler un besoin de traitement non satisfaits. L'objectif de cet article est d'examiner les preuves qui appuient l'efficacité et l'innocuité de dapoxetine dans le traitement du PE. MEDLINE, Web of Science, PICA, EMBASE et la procédure des grandes réunions scientifiques internationales et régionales ont été recherchées pour les publications ou les résumés publiés au cours de la période 19,930,001). Les effets les plus courants indésirables liés au traitement des nausées (11,0 pour 30 mg, 22,2 pour 60 mg), étourdissements (5,9 pour 30 mg, 10,9 pour 60 mg), et des maux de tête (5,6 pour 30 mg, 8,8 pour 60 mg), et évaluation des échelles validées notées n'a montré d'effets liés à la classe ISRS avec l'utilisation de dapoxetine. Dapoxetine, comme le premier médicament mis au point pour le PE, est un traitement efficace et sûr pour les PE et représente une avancée majeure dans la médecine sexuelle. Mots-clés: dapoxetine, éjaculation précoce, le traitement, les inhibiteurs de recapture de la sérotonine sélectifs Introduction Au cours des 20 dernières Waldinger et al. 2005a. méthodologie de recherche documentaire Tous les rapports et les études de drogue traitement dapoxetine ont été inclus dans l'examen. En Avril 2012, MEDLINE, Web of Science, PICA, EMBASE et la procédure des grandes réunions scientifiques internationales et régionales ont été recherchées pour les publications ou les résumés publiés au cours de la période 19932012 et en utilisant le dapoxetine mots, l'éjaculation précoce, éjaculation rapide et l'éjaculation dans le titre , résumé ou mots-clés. Cette recherche a ensuite été manuellement des références croisées pour tous les papiers. Le texte intégral des articles pertinents a été lu et critiqué. essais contrôlés randomisés adéquatement alimentés ont été considérés comme la forme la plus forte de la preuve, mais tous les autres articles ont aussi été considérés. Définition, la prévalence et l'étiologie de l'éjaculation prématurée Définition Il existe de multiples définitions de PE American Psychiatric Association, 2000 Hatzimouratidis et al. 2010 Masters et Johnson, 1970 McMahon et al. 2004. 2008 Metz et McCarthy 2003 Montague et al. 2004 Organisation mondiale de la Santé, 1994. La première définition fondée sur des données probantes multivariée contemporaine de PE à vie a été développé en 2008 par un groupe d'experts internationaux, organisée par la Société internationale de médecine sexuelle (ISSM), qui ont convenu que les critères de diagnostic nécessaires pour définir PE sont le temps de la pénétration à l'éjaculation , l'incapacité de retarder l'éjaculation et les conséquences personnelles négatives du PE. Ce panneau défini PE continu comme la dysfonction sexuelle masculine caractérisée par McMahon et al. 2008. Cette définition est étayée par des preuves de plusieurs essais cliniques contrôlés qui suggèrent que la statistique Manuel V (DSM-V) Comité des années 80 Diagnostic et suggèrent une définition du DSM-V, qui est parallèle à la définition adoptée récemment par la Société internationale de médecine sexuelle Segraves 2010. Structure moléculaire de dapoxetine: () - (S) - N, N-diméthyl - () - 2 chlorhydrate d'éthyl-benzèneméthanamine (1naphthalenyloxy). Le panneau ISSM a conclu qu'il existe des preuves publiées insuffisantes pour proposer une définition fondée sur les preuves de l'acquisition PE McMahon et al. 2008. Toutefois, les données récentes suggèrent que les hommes avec PE acquis ont intravaginal fois l'éjaculation de latence similaires (IELTS) et signalent des niveaux similaires de contrôle éjaculatoire et de détresse, ce qui suggère la possibilité d'une définition unique et unificatrice de PE Porst et al. 2010. Le développement de déclarations de consensus par la Consultation internationale sur le dysfonctionnement et de traitement Sexuelle lignes directrices par la ISSM a beaucoup fait pour normaliser la gestion du PE Althof et al. 2010 McMahon et al. 2004 Rowland et al. 2010. Prévalence des informations fiables sur la prévalence de la vie et acquis PE dans la population masculine générale fait défaut. Basé sur le patient reporting auto, PE est couramment qualifiée de la plainte sexuelle masculine la plus commune et a été estimée à se produire dans 470 à 22,7 Porst et al. 2007. Cependant, il existe une disparité importante entre l'incidence de la PE dans les études épidémiologiques qui reposent sur des patients auto-déclaration des PE ou définitions incohérentes et mal validées de PE Giuliano et al. 2008 Jannini et Lenzi 2005 Laumann et al. 1999 Patrick et al. 2005, et qui a suggéré par des études de chronomètre communautaires du IELT, l'intervalle de temps entre la pénétration et l'éjaculation qui constitue la base de la définition de la vie ISSM PE McMahon et al. 2008 Waldinger et al. 2005a. études de chronomètre communautaires normatives démontrent que la distribution du IELT est positivement biaisée, avec une IELT médiane de 5,4 min (intervalle 0.5544.1 min), diminue avec l'âge et varie selon les pays, et soutient l'idée que IELTS de moins de 1 min sont statistiquement anormaux par rapport aux hommes dans la population générale occidentale Waldinger et al. 2005a. Les variations locales et régionales devraient être pris en considération dans le contexte des différentes influences culturelles, religieuses et politiques. Classification En 1943, Schapiro a proposé une distinction de PE dans les types A et B Schapiro 1943. Les hommes avec PE de type B ont toujours souffert d'une éjaculation très rapide (ou courte latence), alors que dans le type A PE, l'éjaculation rapide se développe plus tard dans la vie et est souvent associée à la dysfonction érectile (ED). En 1989, ces types ont été respectivement désignés comme vie (primaire) et acquis (secondaire) PE Godpodinoff 1989. Au fil des ans, d'autres tentatives ont été faites pour identifier les différentes classifications de PE, dont plusieurs ont été incorporés dans les définitions de PE (par exemple par rapport à la situation mondiale). En 2006, Waldinger a proposé l'existence de quatre sous-types de PE, avec la pathogenèse différente Waldinger 2006 Waldinger et Schweitzer 2006. Le soutien à cette nouvelle classification se développe progressivement Serefoglu et al. 2009. 2011. Étiologie Historiquement, tente d'expliquer l'étiologie de la PE ont inclus un large éventail de théories biologiques et psychologiques. La plupart de ces étiologies proposées ne sont pas fondée sur des preuves et sont de nature spéculative, au mieux. Les déterminants de la PE sont sans aucun doute complexe et multifactorielle, avec l'étiologie de la PE à vie différente de celle de PE acquise. Notre compréhension du contrôle central neurochimique de l'éjaculation est au mieux rudimentaire, bien que l'imagerie récente et les études électrophysiologiques ont identifié augmenté et diminué l'activité neuronale dans plusieurs zones du cerveau lors de l'excitation et l'éjaculation Hyun et al. 2008 McMahon et al. 2004. le temps de latence éjaculatoire est probablement une variable biologique génétiquement déterminée qui diffère entre les populations et les cultures, allant de très rapide grâce à la moyenne pour ralentir l'éjaculation. L'idée que certains hommes ont une prédisposition génétique à PE vie est soutenue par des études animales montrant un sous-groupe d'éjaculer rapidement des rats Wistar persistants Pattij et al. 2005, un événement familial accru de vie PE Waldinger et al. 1998c, une influence génétique modérée sur PE dans l'étude de jumeaux finlandais Jern et al. 2007, et le récent rapport que le polymorphisme génétique du gène transporteur 5-HT détermine la régulation de IELT Janssen et al. 2009. PE acquise est souvent due à sexuelle anxiété de performance Hartmann et al. 2005, des problèmes psychologiques ou relationnels Hartmann et al. 2005, ED Laumann et al. 2005 Jannini et Lenzi, 2005, et la prostatite occasionnellement Screponi et al. 2001 hyperthyroïdie Carani et al. 2005, ou lors du retrait / désintoxication du prescrit Adson et Kotlyar 2003 ou des drogues récréatives Peugh et Belenko, 2001. La forme de PE acquise peut être guérie par un traitement médical ou psychologique de la cause sous-jacente et Waldinger Schweitzer 2008. Le traitement pharmacologique de l'éjaculation prématurée L'utilisation off-label des ISRS antidépresseurs, y compris la paroxétine, la sertraline, la fluoxétine, le citalopram et la fluvoxamine et la clomipramine tricycliques sérotoninergique a révolutionné l'approche et le traitement du PE. Ces médicaments bloquent la recapture de la sérotonine axonale de la synapse par les transporteurs de 5-HT, ce qui entraîne une meilleure neurotransmission 5-HT, la stimulation de la membrane postsynaptique récepteurs 5-HT2C et délai éjaculatoire. Cependant, l'absence d'un médicament approuvé et la dépendance totale sur le traitement off-label représente un besoin de traitement non satisfaits. Conformément à cela, une étude suggère un niveau d'acceptation de off-label ISRS et les rapports que 30 des hommes avec PE cherchant un traitement à vie a refusé cette thérapie, le plus souvent quotidiennes faible en raison de la peur d'utiliser un 3 semaines chez les hommes avec PE à vie. Cependant, il existe des preuves préliminaires suggérant que le traitement des facteurs de risque de comorbidité chez les hommes avec PE acquis, par exemple, ED et l'anxiété de performance, peuvent être associés à une amélioration durable de IELT suivante ISRS retrait McMahon 2002. Dapoxetine Dapoxetine est le premier composé spécialement mis au point pour le traitement de PE. Dapoxétine est un SSRI puissant (8 pKi nM), de structure similaire à la fluoxetine (figure 1) Sorbera et al. 2004. Des études de liaison d'équilibre de radioligands utilisant des cellules humaines montrent que dapoxetine se lie à 5-HT, la norépinéphrine (NE) et de dopamine (DA) les transporteurs de la recapture et l'absorption inhibe dans l'ordre de puissance suivant: NEDA Gengo et al. 2005. des études de tomographie par émission de positons du cerveau ont démontré la liaison de dapoxetine radiomarqué dans le cortex cérébral et la matière grise corticale Livni et al déplaçables significative. 1994. Le récent rapport que dapoxetine blocs puissamment clonées canaux voltage-dépendants Kv4.3 potassium, qui sont impliqués dans la régulation de la libération des neurotransmetteurs, donne des informations supplémentaires sur le mécanisme qui sous-tend certaines des actions thérapeutiques de cette drogue Jeong et al. 2012. Pharmacocinétique et métabolisme Dapoxetine subit une absorption rapide et l'élimination résultant en une accumulation minimale et a proportionnelle à la dose pharmacocinétique, qui ne sont pas affectés par des doses multiples et ne varient pas entre les groupes ethniques (Figure 2) Dresser et al. 2006b Dresser et al. 2004 Modi et al. 2006. Le profil pharmacocinétique de dapoxetine suggère qu'il est un bon candidat pour le traitement à la demande du PE. les profils de concentration plasmatique de dapoxétine après administration d'une dose unique ou des doses multiples de 30 mg de dapoxétine (a) et 60 mg de dapoxétine (b), Modi et al. 2006. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples doses plus 624 heures après des doses multiples de 30 et 60 mg, respectivement. Dans une deuxième étude de pharmacocinétique, des doses uniques et des doses multiples de dapoxetine (30 mg, 60 mg) ont été évalués dans une, ouverte, randomisée, à deux traitements, deux périodes, étude croisée de 42 volontaires sains de sexe masculin de plus de 9 jours Modi et Al . 2006. Les sujets ont reçu une dose unique de 30 mg de dapoxetine ou 60 mg le jour 1 (phase à dose unique) et les jours 49 (phase de dose multiple). Dapoxetine a été rapidement absorbé, avec des concentrations moyennes plasmatiques maximales de 297 et 498 ng / ml à 1,01 et 1,27 h après une dose unique de dapoxetine 30 et 60 mg, respectivement (tableau 1). Élimination de dapoxetine a été rapide et biphasique, avec une demi-vie initiale de 1,31 et 1,42 h, et une demi-vie terminale de 18,7 et 21,9 h après une dose unique de dapoxetine 30 et 60 mg, respectivement. La pharmacocinétique de la dapoxetine et ses métabolites ne sont pas affectés par l'administration quotidienne répétée et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 4 jours, avec seulement une accumulation modeste de dapoxetine (environ 1,5 fois) (figure 2 (b)). Pharmacokinetics de doses uniques de dapoxetine (30 mg, 60 mg) et de l'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique Dresser et al. 2004. 2006b Modi et al. 2006. Alimentaire n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de dapoxetine. Les concentrations plasmatiques moyennes maximales de dapoxetine diminuent légèrement après un repas riche en matières grasses, de 443 ng / ml (à jeun) à 398 ng / ml (alimenté), et sont retardés d'environ 0,5 h après un repas riche en matières grasses (1,30 h à jeun, 1.83 h nourris) Dresser et al. 2006b. Le taux d'absorption est légèrement diminué, mais il n'y a pas d'effet de la nourriture sur l'élimination de dapoxetine ou l'exposition au dapoxetine, telle qu'évaluée par le temps de la concentration plasmatique versu AUC. La fréquence des nausées diminue après un repas riche en graisses 24 (7/29) des sujets à jeun et 14 (4/29) des sujets nourris respectivement. Dapoxetine est largement métabolisé dans le foie par plusieurs isoenzymes à plusieurs métabolites, y compris desmethyldapoxetine, didesmethyldapoxetine et de dapoxetine-n-oxyde, qui sont éliminés principalement dans l'urine Dresser et al. 2004 Modi et al. 2006. Bien que didesmethyldapoxetine est équipotent à la dapoxetine mère, sa concentration plasmatique sensiblement plus faible, comparé à dapoxetine, limite son activité pharmacologique et il exerce peu d'effet clinique, sauf lorsque dapoxetine est coadministré avec le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou inhibiteurs du CYP2D6. Animaux d'études Les études animales utilisant des modèles expérimentaux chez le rat ont montré que le traitement aigu avec dapoxetine par voie orale, sous-cutanée et intraveineuse inhibe l'éjaculation à des doses aussi faibles que 1 mg / kg. Dapoxétine semble inhiber le réflexe éjaculatoire au niveau surépineux avec le noyau latéral paragigantocellulaire comme une structure cérébrale nécessaire à cet effet Clement et al. 2007. Clément et ses collègues ont rapporté les effets de dapoxetine intraveineuse sur les phases d'émission et d'éjection de l'éjaculation en utilisant p-chloramphétamine (PCA) éjaculation induite comme modèle expérimental de l'éjaculation chez des rats anesthésiés Clement et al. 2006. pression et électromyogramme des muscles bulbospongieux vésiculaire Intraseminal ont été utilisés comme marqueurs physiologiques de l'émission et les phases d'éjection respectivement. À toutes les doses, dapoxétine réduit significativement la proportion des rats présentant l'éjaculation APC induite d'une manière dépendante de la dose, de 78 rats avec un véhicule à 33, 22 et 13 de rats à la suite dapoxétine par voie intraveineuse 1, 3 et 10 mg / kg, respectivement . Dapoxetine a diminué de manière significative l'ASC de la pression augmente vésiculaires intraseminal PCA-induites et bulbospongieux musculaires rafales contractiles de 78 à toutes les doses, par 91 suivant dapoxetine 1 et 10 mg / kg et de 85 suivant dapoxetine 3 mg / kg. L'utilisation d'un modèle animal expérimental différent du réflexe éjaculatoire chez les rats, Giuliano et ses collègues ont mesuré la latence, l'amplitude et la durée des pudendaux décharges motoneurone réflexes (de PMRDs) provoquées par la stimulation du nerf dorsal du pénis avant et après injection intraveineuse de véhicule, dapoxetine ou la paroxétine (1, 3 et 10 mg / kg), Giuliano et al. 2007. Au cours des trois doses de dapoxétine testés, le temps de latence de PMRD après stimulation du nerf dorsal du pénis était significativement augmentée et l'amplitude et la durée de PMRD diminuée par rapport aux valeurs de référence. paroxétine intraveineuse aiguë semblait moins efficace que dapoxetine. Dans une étude de comportement des rats sexuellement actives, Gengo et ses collègues ont rapporté que le traitement par voie sous-cutanée ou dapoxétine par voie orale a significativement retardé l'éjaculation par rapport au témoin de solution saline (16 0.05) lorsqu'il est administré 15 min, mais non 60 ou 180 minutes avant l'exposition aux femelles réceptives Gengo de ET Al . 2006. Le plus grand retard de la latence éjaculatoire a été observée chez les animaux ayant plus courtes latences de base et dapoxétine par voie orale n'a pas d'incidence sur le temps de latence chez les rats avec une latence de base de plus de 10 min. Efficacité clinique Les résultats de deux phases II et cinq essais de phase III ont été publiés Buvat et al. 2009 Hellstrom et al. 2004. 2005 Kaufman et al. 2009 McMahon et al. 2010 Pryor et al. 2006. Tous ont été réalisées avant l'élaboration de la définition ISSM du PE tout au long et au lieu utilisé les critères du DSM-IV et une base de référence IELT de moins de 2 min 75 d'au moins quatre événements de rapports sexuels que les critères d'inclusion. les données de recherche de dose de phase II des essais Dapoxetine ont été tirés de deux études de phase II multicentrique et utilisée pour déterminer les doses appropriées pour études de phase III. Les deux études ont utilisé un, randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, trois périodes, la conception de l'étude de croisement et les sujets avec PE diagnostiqués selon les critères du DSM-IV et un IELT ligne de base de moins de 2 min 75 d'au moins quatre événements de rapports sexuels . Le médicament d'étude a été administré 12 h avant le rapport et les sujets sexuels prévus devaient tenter des rapports sexuels au moins deux fois par semaine. La principale mesure de résultat était le partenaire exploité-chronomètre IELT. Dans l'étude 1, 128/157 sujets randomisés ont terminé l'étude Hellstrom et al. 2005. Les sujets ont été randomisés pour recevoir 20 mg de dapoxetine, dapoxetine 40 mg ou un placebo pendant 4 semaines sans période de sevrage entre les bras de traitement. Baseline IELT (valeur moyenne de départ IELT 1,34 min) a été estimée par le rappel des patients. Dans l'étude 2, 130/166 sujets randomisés ont terminé l'étude Hellstrom et al. 2004. Les sujets ont été randomisés pour recevoir 60 mg de dapoxetine, dapoxetine 100 mg ou un placebo pendant 2 semaines, séparées par une période de sevrage thérapeutique de 3 jours. Baseline IELT (valeur moyenne de départ IELT 1.01 min) a été mesurée par le chronomètre opéré partenaire. L'analyse en intention de traiter des deux études ont démontré que les quatre doses de dapoxetine étaient efficaces, supérieur au placebo et a augmenté IELT 2.03.2 fois par rapport à la ligne de base d'une manière dose-dépendante (tableau 2) Hellstrom et al. 2004. 2005. L'ampleur de l'effet de dapoxetine 20 mg sur IELT était petite. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (EI) étaient la nausée, la diarrhée, des maux de tête, des étourdissements. L'incidence de la plupart des effets indésirables semble être dose dépendante. L'AE la plus fréquente était la nausée et a eu lieu en 0,7, 5,6 et 16,1 de sujets avec un placebo, dapoxetine 60 mg et 100 mg de dapoxetine, respectivement. Dans l'ensemble, dapoxetine 60 mg était mieux toléré que dapoxetine 100 mg. Sur la base de ces résultats, des doses de 30 mg et 60 mg ont été choisis pour une enquête plus approfondie en phase III d'efficacité et de sécurité des études. Résultats de la phase de dapoxetine II et III des études Buvat et al. 2009 Hellstrom et al. 2004. 2005 Kaufman et al. 2009 McMahon et al. 2010 Pryor et al. 2006. Essais de phase III Les cinq,, III des essais cliniques de phase randomisés contrôlés versus placebo comprenaient deux études de conception identique menées aux Etats-Unis Pryor et al. 2006, une étude internationale menée dans 16 pays en Europe, l'Argentine, le Brésil, le Canada, Israël, le Mexique et l'Afrique du Sud Buvat et al. 2009, une étude de sécurité Kaufman et al Amérique du Nord. 2009 et une étude australienne et pays Asie-Pacifique McMahon et al. 2010. La durée du traitement variait de 9 à 24 semaines. Dans l'ensemble, 6081 hommes avec un âge moyen de 40,6 ans (extrêmes 1882 ans) de 32 pays se sont inscrits avec 4232 (69,6) sujets remplissant leur étude (tableau 2). Ceci est la plus grande base de données d'efficacité et de sécurité pour tout agent destiné à traiter PE. Les critères du DSM-IV-TR et un IELT ligne de base de moins de 2 min 75 d'au moins quatre événements de rapports sexuels ont été utilisés pour recruter des sujets dans quatre des cinq études III phase Buvat et al. 2009 McMahon et al. 2010 Pryor et al. 2006. moyenne Baseline IELT était de 0,9 min pour l'ensemble des sujets. Cependant, 58 des sujets ont également rencontré les critères pour ISSM vie PE Porst et al. 2010. Les sujets ont déclaré avoir eu PE pour une moyenne de 15,1 ans, 64,9 des sujets classés par l'investigateur comme ayant PE vie au dépistage. Les caractéristiques démographiques initiales étaient similaires dans les études, ce qui permet l'analyse des données de phase III mis en commun. Les mesures comprenaient chronomètre IELT, le profil de l'éjaculation précoce (PEP), un outil de quatre élément auto-administré validé qui comprend des mesures de contrôle perçu sur l'éjaculation, la satisfaction des rapports sexuels, la détresse personnelle liée éjaculation, liée éjaculation-difficultés interpersonnelles Patrick et Al . 2009, et la réponse soumise à une impression multidimensionnelle clinique globale de changement (CAGC) en question PE: Une analyse de la phase groupée III des données confirme que dapoxetine 30 et 60 mg ont augmenté IELT et améliorer les résultats rapportés par les patients (ORP) de contrôle, ejaculation - détresse liée, la détresse interpersonnelle et la satisfaction sexuelle par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité étaient similaires entre chacun des essais individuels et pour une analyse groupée, ce qui indique que dapoxetine est toujours plus efficace que le placebo, indépendamment d'un des sujets caractéristiques démographiques. Les augmentations de moyenne moyenne IELT (tableau 2) étaient significativement plus élevés avec les deux doses de dapoxetine versus placebo en commençant par la première dose de médicament à l'étude (dapoxetine 30 mg, 2,3 min dapoxetine 60 mg, 2,7 min placebo, 1,5 min p Tableau 2). Cependant, comme IELT chez les sujets avec PE est distribué dans un modèle positivement asymétrique, les rapports IELTS comme moyen arithmétique peuvent surestiment la réponse au traitement et la moyenne géométrique IELT est plus représentatif de l'effet du traitement réel Waldinger et al. 2008. Moyenne géométrique moyenne IELT est passé d'environ 0,8 min au départ à 2,0 et 2,3 min avec dapoxetine 30 et 60 mg respectivement (contre 1,3 min avec un placebo p 1,0 min et jusqu'à 0,5 min a montré fois des augmentations de 2,4 et 3,4, respectivement avec dapoxetine 30 mg et 3.0 et 4.3 avec dapoxetine 60 mg comparativement à 1,6 et 1,7, respectivement, avec Dapoxetine conception de l'étude placebo. de phase III a été limitée par l'utilisation des critères du DSM-IV-TR et une ligne de base IELT de moins de 2 min 75 d'au moins quatre tentatives de rapports sexuels et l'inscription des hommes avec vie et acquis PE. la définition de PE permanente ISSM fondée sur des preuves n'a pas été mis au point lorsque le programme d'essai clinique de phase III a été développé McMahon et al., 2008. en dépit de ces limitations, la population globale apparaît raisonnablement représentatif de la définition ISSM du PE à vie (64,9 eu PE permanente 58 avait une IELT de moins de 1 min). dans une analyse post hoc de cinq grands essais de phase III de dapoxetine de randomisées contrôlées contre placebo, en double aveugle dans le contexte des nouveaux critères ISSM, des résultats similaires ont été observés chez les hommes avec IELTS jusqu'à 1 min et jusqu'à 0,5 min au départ McMahon et Porst 2011. Progressivement plus fold hausses ont été observées avec la diminution IELTS moyenne de référence. Sujets avec IELTS moyenne de référence de 1,5 et de 2,6, 2,5, 3,0 et 4,3 avec dapoxetine 60 mg. Cette analyse a posteriori est limitée par l'application rétrospective de la définition ISSM du PE continue à des études d'intervention menées antérieurement qui employaient différents critères d'inclusion / exclusion et paramètres de l'étude. Cependant, la tentative de rapprocher les données des études inscrivant une population hétérogène de PE vie et acquis à la définition ISSM du PE à vie est quelque peu équilibrée par l'analyse publiée récemment post hoc de la phase de dapoxetine III de référence et les résultats du traitement des données suggérant qu'il existe des similitudes importantes en référence IELT, PDR et réponse à dapoxetine entre les deux sous-populations PE Porst et al. 2010. Dans l'ensemble, les sujets ont rapporté des améliorations significatives dans tous les éléments de PEP avec dapoxetine (p Tableau 2). Alors qu'environ 70 des sujets entre les groupes rapporté 0,001) McMahon et Porst 2011. Environ un tiers des sujets ont rapporté 0,05 pour tous) McMahon et Porst 2011. Un pourcentage significativement plus élevé de sujets ont déclaré que leur PE était de 0,001 pour les deux). Plusieurs études ont rapporté que les effets du PE sur le partenaire font partie intégrante de la compréhension de l'impact du PE sur l'homme et sur la relation sexuelle Byers et Grenier 2003 McMahon 2008 Metz et Pryor 2000 Symonds et al. 2003. Si PE doit être considéré comme un trouble qui affecte les sujets et leurs partenaires, les ORP partenaires doivent être considérés comme des mesures importantes dans la détermination de la gravité et les résultats du traitement PE. Les partenaires féminines ont déclaré que leur perception de l'homme 0,001 pour les deux) Buvat et al. 2009. essais post-commerTadalistaation / de pharmacovigilance Malgré l'approbation réglementaire dans plusieurs marchés, une seule étude postcommerTadalistaation indépendante a été publiée Pastore et al. 2012. Dans un souple essai de dose de l'étiquette ouverte de dapoxetine en 19 hommes avec PE à vie et une moyenne arithmétique de base IELT, de moins de 1 min, 12 semaines de traitement avec dapoxetine 30 et 60 mg était associé à un 5.4- et 5,9 fois plus en moyenne arithmétique IELT, respectivement Pastore et al. 2012. nausées première dose, qui progressivement atténuée et a disparu à la fin de l'étude, a été vécue par 12,5 et 28,5 de sujets sur dapoxetine 30 et 60 mg, respectivement. La sécurité et la tolérabilité Dans les études, dapoxetine 30 et 60 mg ont été bien tolérées avec une faible incidence des effets indésirables graves. Plus de 50 de toutes les phases III EI ont été signalés lors de la première visite de suivi après 4 semaines de traitement et typiquement inclus gastro-intestinale et des symptômes du système nerveux central. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées, de la diarrhée, des maux de tête, des étourdissements, l'insomnie, la somnolence, la fatigue et la rhinopharyngite (tableau 3). Contrairement à d'autres ISRS utilisé pour traiter la dépression, qui a été associé à une incidence élevée de la dysfonction sexuelle Lane 1997 Montejo et al. 2001 dapoxetine a été associée à des taux de dysfonction sexuelle faible. L'AE la plus courante dans cette catégorie était ED (placebo, 1,6 dapoxetine 30 mg si nécessaire, 2.3 dapoxetine 60 mg si nécessaire, 2.6 dapoxetine 60 mg par jour, 1.2). EI étaient dépendants de la dose et généralement coïncidé avec le profil pharmacocinétique de dapoxetine, se produisant à l'heure approximative des concentrations sériques maximales (1,3 h) et dure environ 1,5 h. La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés, et quelques sujets entre les groupes ont signalé de graves (3) ou grave (1) EI. EI a conduit à l'arrêt du placebo, dapoxetine 30 mg au besoin, dapoxetine 60 mg selon les besoins et le dapoxetine 60 mg par jour en 1.0, 3.5, 8.8 et 10.0 de sujets, respectivement. des événements indésirables liés au traitement se produisant dans au moins 2 des sujets en phase III mise en commun des données Buvat et al. 2009 Kaufman et al. 2009 McMahon et al. 2010 Pryor et al. 2006. la sécurité cardiovasculaire L'évaluation cardiovasculaire de dapoxetine a été menée à tous les stades de développement de médicaments, avec les résultats des études de pharmacologie de sécurité précliniques, I études de pharmacologie clinique de phase d'instruction l'effet de dapoxetine sur QT / QT corrigé (QTc) intervalles chez les hommes en bonne santé, et la phase III ,, des études contrôlées par placebo randomisés évaluant l'innocuité (et l'efficacité) du médicament Kowey et al. 2011. Les études de pharmacologie de sécurité précliniques ne suggèrent pas un effet électrophysiologique ou hémodynamique défavorable avec des concentrations de dapoxetine jusqu'à deux fois plus élevé que les doses recommandées. Phase I des études de pharmacologie clinique ont démontré que dapoxetine n'a pas prolonger l'intervalle QT / QTc et a eu des effets électrocardiographiques ni cliniquement significatives, ni de preuves d'effets de la repolarisation ou conduction en différé, avec dosage jusqu'à quatre fois supérieure à la dose maximale recommandée Modi et al. 2009. Phase III d'études cliniques de dapoxetine chez les hommes avec PE a indiqué que dapoxetine était généralement sûr et bien toléré avec les schémas posologiques utilisés (30 mg et 60 mg, selon les besoins) Buvat et al. 2009 Kaufman et al. 2009 McMahon et al. 2010. 2011 Pryor et al. 2006 Shabsigh et al. 2008. Une attention particulière a été accordée aux questions de sécurité cardiovasculaire liée depuis syncopes ont été rapportés avec les ISRS commerTadalistaé et il y avait cinq cas de syncope vaso-vagale pendant la phase de dapoxetine I: Études d'Modi et al. 2009. Les événements de syncopes ont été signalés au cours du programme de développement clinique, la majorité survenant au cours de visites d'étude (sur place) le jour 1 après l'administration de la première dose lorsque diverses procédures (par exemple, les manœuvres orthostatiques, ponctions veineuses) ont été réalisées, ce qui suggère que les procédures ont contribué à l'incidence de la syncope. Dans l'ensemble des cinq essais, syncopes (y compris la perte de conscience) est survenue chez 0,05, 0,06 et 0,23 de sujets sous placebo, dapoxetine 30 mg et 60 mg de dapoxetine, respectivement. Syncope n'a pas été associée à une tachyarythmie symptomatique ou subis pendant Holter électrocardiogramme (ECG) suivi de 3353 sujets Buvat et al. 2009 Kaufman et al. 2009 McMahon et al. 2010. 2011. L'incidence de Holter-détectée tachycardie ventriculaire non soutenue était similaire entre les sujets de dapoxetine traités et ceux qui ont reçu un placebo, suggérant que dapoxetine est pas arythmogène et que tachyarythmie est donc peu probable que le mécanisme sous-jacent responsable de la syncope vu dans le programme clinique de dapoxetine. Il y avait une augmentation statistiquement non significative du nombre de ventricule unique et extrasystoles supraventriculaires dans les groupes de dapoxetine, mais cette constatation est pas considéré comme cliniquement significatif compte tenu de la nature généralement bénigne des extrasystoles ventriculaires survenant sur leur propre en l'absence de maladie cardiaque structurelle Ng 2006. Syncope semblait être vagale dans la nature et généralement survenues dans 3 h de dosage. Syncope était plus fréquente avec la première dose de dapoxetine, survenant chez des sujets 0,19 avec la première dose de dapoxetine par rapport à 0,08 avec une dose subséquente. Syncope a eu lieu plus fréquemment lorsque dapoxetine a été administré sur place (0,31) par rapport hors site (0,08), qui peut se rapporter à des procédures sur site liés à l'étude tels que ponction veineuse ou orthostatique manœuvres qui sont connus pour être associés à la syncope. Cela était conforme à des rapports antérieurs montrant que ceux-ci et similaires facteurs contribuent ou déclenchent syncope vaso-vagale. Appréciation du programme de développement de dapoxetine démontrent que dapoxetine est associée à vasovagal médiée (neurocardiogénique) syncopes. Aucun autre EI cardiovasculaires importants associés ont été identifiés. Des études de sécurité neurocognitifs des ISRS chez les patients atteints de troubles psychiatriques majeurs, par exemple la dépression ou le trouble obsessionnel compulsif, suggèrent que les ISRS sont potentiellement associés à certains risques pour la sécurité, y compris neurocognitive EI tels que l'anxiété, l'hypomanie, l'akathisie et des changements d'humeur Coupland et al. 1996 Khan et al. 2003 Tamam et Ozpoyraz 2002 Zajecka et al. 1997. L'analyse systématique des études contrôlées randomisées a suggéré une légère augmentation du risque d'idéation ou des tentatives de suicide chez les jeunes Khan et al. 2003, mais pas chez les adultes Khan et al. 2003 Mann et al. 2006. Cependant, ces risques de sécurité ISRS ont pas été préalablement évaluée chez les hommes avec PE. Dans l'étude de sécurité Kaufman et al Amérique du Nord. 2009 et l'étude international Buvat et al. 2009, les effets secondaires neurocognitifs ISRS-connexes tels que des changements d'humeur, l'anxiété, l'akathisie ou la suicidalité ou la dysfonction sexuelle ont été évalués en utilisant une gamme de mesures de résultats validés, y compris le Beck Depression Inventory II, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, l'échelle d'anxiété de Hamilton , l'akathisie Rating Scale Barnes et la fonction international Index of Erectile. 2011.